PB- T2 Bases celulares y moleculares de la herencia

Uno de los temas de la Biología que han preocupado desde siempre a los investigadores es el de la herencia de los rasgos biológicos que se transmiten de padres a hijos. Durante siglos, los mecanismos que regulan la transmisión de la información genética generación tras generación han sido desconocidos para la humanidad. A finales del siglo XIX, sin embargo, se establecieron las bases del gran desarrollo de la genética moderna que condujo, hace pocos años, a la identificación del número y organización de los genes que constituyen el genoma humano. Como es sabido, el estudio científico de la herencia empezó con Gregorio Mendel. La gran aportación de Mendel fue demostrar que la transmisión de los caracteres hereditarios se realizaba siguiendo varios principios y era, por tanto, predecible. Ello motivó la realización de numerosos experimentos durante el pasado siglo XX que, junto con el desarrollo de la biología molecular, establecieron un cuerpo de conocimientos que permitió desvelar a finales de ese mismo siglo la estructura del propio genoma humano. Verdaderamente, en lo relativo al descubrimiento de los mecanismos de la herencia en poco más de cien años se han obtenido respuestas a cuestiones que han intrigado a la humanidad durante miles de años.

En este tema vamos a estudiar los principios esenciales establecidos por Mendel para la transmisión de los caracteres hereditarios en cualquier organismo eucariótico. Pero como esos caracteres mendelianos están localizados en un material hereditario específico, los cromosomas, también estudiaremos la composición química y estructura de este material hereditario y que le confieren propiedades que explican su función más esencial: la duplicarse. Gracias a esa capacidad de duplicación es posible la transmisión de la herencia de padres e hijos.

Las observaciones experimentales que fue anotando Mendel le condujeron a establecer tres conclusiones fundamentales:

  1. que existían dos factores (que luego se llamaron alelos) que regulaban cada rasgo físico
  2. que al transmitirse de padres a hijos esos factores se separaban en la siguiente generación, y
  3. que esos factores podían combinarse de forma independiente unos de otros en la siguiente generación para formar nuevos descendientes.

De estas conclusiones, Mendel elaboró sus dos principios esenciales: el de la segregación de los caracteres hereditarios para formar individuos nuevos en la siguiente generación y el de la combinación independiente de esos caracteres en la siguiente generación:

  1. El primer principio nos dice que en cada individuo, para cada rasgo morfológico, fisiológico o psíquico, existen dos copias de un factor que influyen sobre ese rasgo. Esos factores son relativamente independientes entre sí, en el sentido de que se heredan por separado en los descendientes.
  2. El segundo es consecuencia del primero. Por él nos dice Mendel que esos caracteres separados y heredados en la siguiente generación, se combinan independientemente unos con otros, de forma que pueden surgir nuevas agrupaciones de esos factores en los descendientes que explicarían la diversidad de rasgos que se observan en los mismos.

Al presentar estos principios, Mendel introdujo los conceptos de dominancia y recesividad. Con el primero, quiso explicar el hecho de que a veces sólo uno de los factores está presente en los rasgos de la descendencia, algo que ocurre si uno de los factores domina o anula los efectos del otro. Con el segundo, dio explicación al fenómeno de la aparición de los efectos de los factores no dominantes, a los que llamó recesivos, algo que ocurre solamente si uno de los dominantes no estuviera presente. Es decir, es la falta de actuación de los dominantes lo que hace que se manifieste un carácter recesivo. Aunque el efecto de los factores recesivos no se aprecie en un organismo en un momento dado no quiere decirse que estén ausentes. Ambos factores, dominantes y recesivos están siempre en el organismo y al conjunto de todos ellos se le denomina genotipo. Como acabamos de comentar, no todos esos factores se manifiestan en el organismo. Unas veces los que se manifiestan son los dominantes, otros los recesivos y, en conjunto, en el total de los rasgos manifestados por los sujetos hay factores dominantes y recesivos simultáneamente. Al conjunto de rasgos manifiestos de un organismo que le da el aspecto visible y otras características observables y medibles (como la actividad de una enzima, o la ejecución en una prueba de memoria, por ejemplo) se le llama fenotipo.

Cada uno de esos factores de los que hablaba Mendel y que son transmitidos generación tras generación son regulados por los genes. Hoy sabemos que los genes son fragmentos de los cromosomas en los que radica toda la información que regula todos los rasgos de los individuos. Igualmente, sabemos que en cada organismo hay dos genes que influyen en cada rasgo. Así, cuando Mendel postuló que existían dos factores que participaban en cada característica observada por él en sus guisantes estaba en lo cierto. Casi siempre cada uno de la pareja de esos genes influye sobre características ligeramente diferentes del rasgo que regulan y, por eso, a los genes de cada pareja se les llama más propiamente alelos. Si, a modo de ejemplo, consideramos el pelo como rasgo físico, sabemos que el pelo puede ser de color negro, castaño, rubio, pelirrojo.....etc. El rasgo físico pelo en cada persona está influido por dos genes (los dos factores de Mendel): los dos pueden determinar el color negro; o uno determina el color negro y el otro el castaño; o uno determina el color castaño y el otro rubio; o los dos determinan el color castaño.....etc. Según la dominancia o la recesividad que exista entre esos dos factores la persona tendrá uno u otro color en su pelo. A cada uno de esos genes que regula el color negro, castaño o rubio del pelo se les llama alelos. Los alelos son, por tanto, las posibles variantes o formas que puede tener un gen. Cuando los dos alelos son idénticos al genotipo y al fenotipo del individuo se le llama homocigoto, ya sean esos dos alelos dominantes o recesivos. Si uno de los alelos es dominante y el otro recesivo al genotipo y al fenotipo del sujeto se le denomina heterozigoto.

A veces, dos alelos distintos tienen efectos parciales sobre la característica que regulan. Es decir, no domina el efecto de uno sobre el otro. Se dice entonces que hay dominancia intermedia. Con frecuencia, la dominancia intermedia genética se manifiesta en el fenotipo con el rasgo intermedio del que aparecería si hubiera dominancia o si hubiera recesividad. Por ejemplo, supongamos que, siguiendo con el ejemplo del color del pelo, el color negro es dominante y que el rubio es recesivo. Si existiera dominancia intermedia entre los alelos que determinan el color del pelo, éste sería de color castaño. Pero, en ocasiones, aparece un fenotipo en el se manifiestan ambos caracteres dominante y recesivo simultáneamente. A este fenómeno se llama codominancia. En el ejemplo del pelo, supongamos que el color pelirrojo sea el resultado de la presencia conjunta del color rubio y del cobrizo. No estamos hablando aquí de una mezcla de colores, sino de la presencia conjunta (con igual fuerza) de colores que da un aspecto que llamamos pelirrojo. Así, en el caso de la dominancia intermedia tenemos el fenotipo de un heterocigoto, mientras que en el de codominancia son los dos homocigotos, dominante y recesivo, los que están presentes y, estrictamente hablando, el carácter que en otros casos es recesivo aquí es tan dominante como el otro.

Como sabemos, después de que Mendel llegara a las conclusiones de sus experimentos y las publicara, estableciendo las leyes que acabamos de citar, quedaron, lamentablemente ignoradas para los estudiosos durante 35 años. Su redescubrimiento coincidió en el tiempo con el desarrollo de la citología y la identificación de los cromosomas como entidades importantes para la transmisión de la información genética. Observando el comportamiento de los cromosomas durante las divisiones celulares se hipotetizó que el correlato celular del principio de la segregación de Mendel podía ser la separación de los cromosomas durante la primera división meiótica. Ello implicaba admitir que los alelos se ubicaban en los cromosomas homólogos y que era mediante la segregación de los cromosomas homólogos como se realizaba la segregación de los factores independientes de que habló Mendel. La hipótesis de la ubicación de los factores mendelianos en los cromosomas motivó la realización de numerosos experimentos que tuvieron la doble virtud de, primero, confirmar la hipótesis y, segundo, avanzar grandemente en el conocimiento molecular de la herencia. El progreso en la genética molecular ha permitido establecer que cuando se producen modificaciones en la estructura molecular de los genes éstos cambian, llegando a dar lugar a la aparición de nuevos alelos en el genotipo de los individuos. A estos cambios se les llama mutaciones y se les considera uno de los factores más importantes en la producción de variaciones genéticas que se transmiten de generación en generación.

Hoy se admite que cada persona sólo puede tener dos alelos para la regulación de un carácter genotípico concreto. Como esos dos alelos pueden ser distintos de unas personas a otras resulta que, en conjunto, en la población puede haber más de dos alelos diferentes que regulen un determinado carácter fenotípico. A esta propiedad de la población se le llama polimorfismo, para indicar que un alelo puede tener distintas variantes en la población. Por otro lado, en ocasiones un solo alelo tiene diversas y variadas manifestaciones fenotípicas en un solo individuo. A esta propiedad se le llama pleiotropía.

Como ya hemos dicho, no todos los genes manifiestan sus efectos en el fenotipo siguiendo los patrones de dominancia-recesividad de los factores mendelianos, tal y como ocurre con la diferente graduación en los efectos de los alelos que se da en la dominancia intermedia y codominancia. Además, en la mayoría de los caracteres fenotípicos el efecto genético final es el resultado de la suma de pequeñas aportaciones de muchos alelos a la vez y no la de un solo alelo, como ocurre en los casos en que hay herencia mendeliana. Por eso, en la mayoría de caracteres fenotípicos hay que hablar de herencia poligénica, en lugar de herencia mendeliana. Esto es, a menudo, son muchos los genes que participan en la expresión de un fenotipo determinado y no un solo gen.

Por otra parte, como ya hemos dicho, en la manifestación de un carácter fenotípico la importancia del ambiente puede ser considerable. Ello hace que el efecto genético de los alelos, ya sea del tipo de herencia mendeliana o de herencia poligénica, se module según la influencia ambiental. Así, los alelos pueden manifestarse con expresividad variable o con penetrancia incompleta en el fenotipo, en la que, además del ambiente, pueden intervenir los efectos interactivos de los alelos entre sí, como ocurre en el caso de la epistasia.

Como podemos deducir, algunos de los hallazgos que hemos comentado dan idea de una mayor complejidad que la puede derivarse de los conceptos mendelianos de dominancia y recesividad, Además, la genética molecular ha demostrado que la segregación independiente de los genes no siempre se cumple. Así, se ha comprobado que hay genes que no se separan al trasmitirse y que siempre se transmiten juntos. Es decir, son genes que están ligados y por eso a este fenómeno se le llama ligamiento. Este hecho es una de las principales excepciones a las leyes de Mendel.

Por otro lado, hay genes que van siempre en los cromosomas sexuales, particularmente en el cromosoma X, y por ello se habla de herencia ligada al sexo. Así, hay rasgos que aparecerán en un sexo y no en el otro, dependiendo de que vayan o no determinados por genes presentes en el cromosoma X, y también de las relaciones de dominancia y recesividad entre los alelos de esos genes del cromosoma X. (cuando hablamos de herencia ligada al sexo, nos referimos al cromosoma X porque el Y es un cromosoma con muy pocos genes codificadores de proteínas).

A los cromosomas no sexuales se les llama autosomas. Por eso, a la transmisión de genes de los cromosomas no sexuales se le llama herencia autosómica. Dependiendo de si los alelos que regulan los rasgos son dominantes o recesivos hablamos de herencia autosómica dominante o de herencia autosómica recesiva. Todos estos modos de transmisión de genes son comunes a las plantas, a los animales y al hombre.

Para entender bien en última instancia los mecanismos por los que se da un tipo u otro de las herencias genéticas citadas, es preciso conocer las propiedades químicas del material genético. Hoy sabemos que el componente básico de ese material es el ácido desoxirribonucleico o ADN, una molécula con estructura tridimensional en forma de doble hélice que explica que las células puedan duplicar su ADN y, en definitiva, transmitir la herencia genética. El modelo de la doble hélice, propuesto por Watson y Crick en 1953 constituye uno de los grandes hitos de la biología moderna y posibilitó el extraordinario avance de la genética molecular actual.

La forma de la molécula de ADN en el espacio es la de una “escalera” helicoidal de doble cadena. Los dos lados de esa “escalera” son cada una de las cadenas. Cada una de las cadenas está formada por moléculas de fosfato y de un azúcar, la desoxirribosa. Estas moléculas son siempre las mismas y varían a lo largo de la cadena. Además de estas moléculas, hay otras que químicamente son bases orgánicas nitrogenadas. Estas bases nitrogenadas son de cuatro tipos: dos púricas, la adenina y la guanina, y dos pirimidínicas, la citosina y la timina. Estas bases orgánicas aparecen emparejadas, una enfrente de la otra, entre los dos lados de la “escalera” helicoidal que forma el ADN. Es decir, entre las dos cadenas del ADN, constituyendo como los “peldaños” de esa “escalera”. El emparejamiento es siempre de una base púrica con una pirimidínica. Concretamente, la adenina con la timina y la citosina con la guanina. Estos emparejamientos se suceden a lo largo de toda la doble cadena de ADN cambiando continuamente al azar. Porque esta es la parte de ADN que varía en esta molécula, se admite que las bases nitrogenadas son como un alfabeto de cuatro letras que sirve para descifrar un código, precisamente el código genético.

Hemos comentado también anteriormente que la molécula de ADN tiene la propiedad de replicarse o duplicarse, y que esa capacidad era clave para la transmisión de la herencia genética. La replicación es posible porque la doble cadena se separa en las cadenas simples cuando se va a duplicar. En esa tarea de la replicación ayudan diversas enzimas que van ensamblando las moléculas del ADN ya citadas hasta hacerse una copia de cada cadena. Esa duplicación es el mecanismo que explica la transmisión de la herencia genética a las generaciones futuras.

La información genética que va codificada en el ADN se descodifica cuando se sintetizan las proteínas. Verdaderamente, el mensaje genético que lleva el ADN sólo puede traducirse a otros ácidos nucleicos (los ácidos ribonucleicos) y a proteínas. Algo importante que hay resaltar respecto al código genético es que es universal e idéntico para todos los seres vivos. Esto indica que los mecanismos básicos que rigen la transmisión de la herencia son iguales en todos los seres vivos, ya sean microorganismos, animales o plantas.

Como sabemos, las unidades básicas de las proteínas son los aminoácidos. Cuando se descifra el ADN, valiéndose de otro ácido nucleico como intermediario, el ácido ribonucleico mensajero (ARNm), realmente lo que ocurre es que el mensaje de las bases nitrogenadas hace que los aminoácidos vayan creando la cadena de las proteínas. A veces hay errores en el ensamblado de los aminoácidos cuando se constituye la proteína. Ello ocurre, por ejemplo, cuando hay un cambio en el ordenamiento de las bases nitrogenadas del ADN este cambio se llama mutación y puede tener consecuencias posteriores cuando se descifra el ADN a proteínas, porque puede producir proteínas anómalas que conlleven la falta de un funcionamiento adecuado de un determinado proceso fisiológico o comportamental. La presencia de mutaciones explica también, en parte, la existencia de fenómenos como la dominancia incompleta.

La traducción del mensaje genético del ADN a proteínas es un proceso complejo al que también se llama expresión génica. En la expresión génica del material hereditario intervienen diversos genes y proteínas. La regulación de este proceso de expresión suele hacerse con una precisión extraordinaria. Cuando hay fallos, se producen desarreglos que pueden llevar a un descontrol del funcionamiento celular. Lógicamente, en los organismos eucariotas, el proceso de expresión génica es mucho más complejo que en los procariotas. Además, se ha demostrado que los eucariotas hay mucho más ADN que se encuentra en exceso y que parece no tener una función clara. Los resultados recientes sobre la caracterización del genoma humano van en la misma dirección. En los próximos años, con el desarrollo de las nuevas áreas de investigación genómica y proteómica que ha abierto el conocimiento del genoma humano, asistiremos, sin duda, a avances importantes en los mecanismos últimos que operan en la transmisión de la herencia genética.

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